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重磅!!!美吉生物助力客户阿尔默茨海默病新药上市!

公司新闻2019-11-04

近日,美吉客户中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队在国际著名学术期刊《Cell Research》(IF=17.848)发表了题为“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimers disease progression”的研究文章,通过16S微生物多样性和代谢组分析,探讨了抗阿尔茨海默病(AD)新药GV-971通过重塑肠道菌群来治疗AD的新机制。该要于2019年11月2日正式批准上市,这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药,将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。

而其中微生物多样性测序和代谢组检测,以及部分相关分析由美吉生物承担完成。下面小编就带大家一起看下这篇文章的精彩内容!


研究背景

阿尔茨海默病(Alzheimers diseaseAD)又称老年痴呆,是一种神经退行性疾病。近年来,大量研究表明肠道菌群与宿主先天和适应性免疫系统之间存在动态相互作用。肠道菌群失调可危害宿主免疫反应,促进各种炎症性疾病的发展,其中也包括AD相关的炎症。来自动物和人类研究的新证据表明,肠道菌群失调与AD发展过程中小胶质细胞活化之间存在联系。肠道菌群可能参与调节AD中的小胶质细胞活化和神经炎症。除了激活小胶质细胞外,CD4+CD8+ T细胞等外周免疫细胞浸润在AD相关神经炎症中的作用越来越受到重视。但目前仍不清楚哪种类型的浸润免疫细胞在功能上参与AD的进展。

本研究旨在探讨肠道菌群与AD进展之间的机制联系,并探讨潜在的干预策略。为此,作者研究了AD发展不同阶段肠道菌群动态变化与神经炎症之间的关系,并从代谢产物方面探讨了肠道菌群与神经炎症之间可能的机制联系。在此基础上,作者又进一步研究了寡糖抗AD新药GV-971通过靶向肠道菌群对AD的干预作用。GV-971刚于近期在中国完成了III 期临床试验,对AD患者的认知功能具有改善作用,应用前景良好,这也为通过靶向肠道菌群治疗AD这一新策略提供了理论基础和临床证据。


实验设计


实验结果

一、AD的进展与肠道菌群和免疫细胞浸润的改变有关

为了研究肠道菌群改变与AD发病之间的关系,作者使用了常用的5XFAD转基因(Tg)小鼠模型。研究发现,7-9月龄小鼠的海马体突触素表达水平明显下降,提示突触变性,同时9月龄小鼠的辨别学习能力显著下降。

对肠道菌群的分型分析发现,Tg小鼠和野生型(WT)小鼠的肠道菌群呈现不同的类型。随着AD病程的进展,Tg小鼠的肠道菌群组成发生了显著改变。在第2个月时,拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门丰度最高(Bacteroides 47。3%Firmicutes 33.0% Verrucomicrobia 12。2%),到第7个月时,厚壁菌门成为优势菌(62。8%)。

另外,肠道菌群可能参与引发大脑神经炎症。研究发现,Tg小鼠脑内小胶质细胞呈现激活状态,同时外周免疫细胞侵润状态发生改变。相关性分析进一步显示,AD发展早期和晚期的肠道菌群与脑免疫细胞之间具有显著相关性。

以上结果表明,在AD发展过程中,肠道菌群变化与脑内免疫细胞以及神经炎症密切相关。

1 5XFAD转基因(Tg)小鼠在疾病进展过程中的肠道失调和免疫细胞变化

二、肠道菌群是大脑免疫细胞浸润和小胶质细胞活化所必需的

抗生素处理Tg小鼠后,其肠道菌群丰度显著降低,同时脑中侵润的Th1免疫细胞的比例和M1小胶质细胞的活化也明显降低。同窝饲养实验进一步证实了这一发现,同窝饲养的WT小鼠与Tg小鼠肠道菌群组成十分相似,但与单独饲养的同龄WT小鼠肠道菌群组成存在显著差异。而同窝饲养的WT小鼠的脑中Th1、M1细胞的比例显著升高,细胞因子的表达谱也更接近于Tg小鼠。

粪菌移植实验证实了该结果,正常小鼠接受Tg小鼠粪菌后,脑中Th1细胞比例明显增加。反之,Tg小鼠接受正常小鼠粪菌后,脑中Th1细胞比例明显减少。

这些结果表明,在AD发展过程中,肠道菌群改变可以驱动外周免疫细胞侵润以及神经炎症反应。

2 肠道菌群是免疫细胞浸润和小胶质细胞活化所必需的

三、GV-971对认知障碍有改善作用

作者验证了其团队研发的抗AD寡糖类新药GV-971对AD转基因小鼠认知功能障碍的改善作用。水迷宫和Y迷宫实验结果表明,AD模型小鼠接受GV-971治疗3个月后,空间学习和记忆能力明显增强。同时,在最近结束的为期36周的多中心、随机、双盲的III期临床试验中,GV-971能够明显改善AD患者的认知功能障碍。

由于单糖或寡糖等碳水化合物是细菌的主要营养来源,对细菌具有多种调节作用,GV-971可能会影响肠道菌群,而肠道菌群在AD进展中的重要作用提示可以通过干预肠道菌群来治疗AD。

3 GV-971APP/PS1小鼠模型行为变化的影响

四、GV-971通过塑造肠道菌群来减轻神经炎症

7月龄Tg小鼠口服GV-971一个月后,肠道菌群组成发生了明显的双向变化。与肠道菌群的变化一致,GV-971治疗打破了之前脑内免疫细胞与肠道菌群间的相关性,脑内Th1细胞的比例和小胶质细胞的活化显著降低,多种细胞因子水平显著下降。同时,GV-971治疗显著降低了Tg小鼠脑内斑块沉积和Tau蛋白的磷酸化,改善了其辨别学习能力

以上结果表明,GV-971可以通过调节肠道菌群改善神经炎症和认知功能障碍。

4 GV-971通过调节肠道菌群来减轻神经炎症

五、GV-971通过调节氨基酸代谢抑制神经炎症

肠道微生物的相关代谢物可能影响宿主的免疫系统。7月龄Tg小鼠粪菌的体外培养上清可以刺激naïve CD4+ T细胞分化成Th1细胞,而GV-971治疗后的粪菌上清抑制了Th1细胞的分化。说明菌群产生的相关代谢产物可以调节免疫细胞分化。

通过非靶向代谢组检测,发现了WTTgGV-971治疗的Tg小鼠粪便中的31种差异代谢物。通路富集分析表明,这些代谢物主要属于氨基酸相关代谢通路,特别是苯丙氨酸相关通路。随机森林分析显示,WTTg小鼠血液中的苯丙氨酸是差异最大的氨基酸,其次是异亮氨酸、血清素、组氨酸和乙酰氯氨酸。Tg小鼠粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度明显高于WT小鼠,而GV-971处理使其恢复到正常水平。

氨基酸可以通过特异性的转运体被免疫细胞摄取,促进免疫细胞的分化和增殖。苯丙氨酸或异亮氨酸能刺激naïve CD4+ T细胞分化成Th1细胞,并促进Th1细胞的增殖,而GV-971处理会抑制这一过程。给WT小鼠腹腔注射苯丙氨酸或异亮氨酸后,其血液中的Th1细胞也显著增加。

临床检测结果进一步证实了以上发现,轻度认知障碍AD患者血液中的苯丙氨酸、异亮氨酸和Th1细胞含量明显高于同龄健康人,表明血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常积累以及Th1细胞的升高可能是区分轻度认知障碍AD患者和健康人的标志。

5 GV-971通过控制氨基酸代谢抑制神经炎症


重要结论


1、在AD发展过程中,肠道菌群组成发生改变,导致苯丙氨酸和异亮氨酸在外周积累,刺激Th1细胞的分化和增殖。而大脑浸润的Th1细胞引起M1小胶质细胞活化,导致AD相关神经炎症和认知功能障碍。

2、抗AD新药GV-971通过抑制肠道菌群失调和相关苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻神经炎症,从而改善认知障碍。

3、本研究揭示了肠道菌群在AD发生发展中的作用,并提出了一种通过重塑肠道菌群来治疗AD的新策略。


小编评语


本研究通过微生物多样性+代谢组的研究方法,阐明了肠道菌群在阿尔茨海默病(AD)发生发展和疾病治疗中的关键作用,为AD的治疗提供了新策略,也为我国原创新药的开发和应用提供了充足的实验依据。


【参考文献】

Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimers disease progression[J]. Cell research, 2019: 1-17.

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